동물용 항균제 내성확산과 대책을 둘러싼 최신 동향

이인호 / 전 식약처 국가항생제내성 안전관리사업 전문위원

들어가며

분자생물학(Molecular microbiology) 관련분야의 눈부신 발전 가속화로 인해 현재는 이전의 단순 동물영양학적 지식과 경험만을 가지고는 현장에서 벌어지는 사물의 현상을 올바르게 해석 적용하는 것이 어려워지는 시대에 접어들고 있다. 동물용 항균제나 생균제의 내성확산이 장내세균총 군집(Micrombe)과 사람 또는 동물에 미치는 영향에 대한 장막이 더 상세히 벗겨지기 시작하는 것도 분자생물학 관련분야의 발전 덕이라고 해도 과언이 아니다.

이제는 분자생물학 관련분야는 특정 학자들만의 전유물이 아니라, 노력여하에 따라 일반인들도 얼마든지 기본적인 원리를 이해해서 현장에서 벌어지는 현상에 적용해 새로운 해석을 하는 것은 물론, 전문가와의 토론도 가능한 세상이 도래해 있다. 현재 국내에서 발간된 최신 동물영양학 교재(2012)에도 영양분야와 분자생물학을 결합시킨 내용이 기술되고 있고, Science, Nature는 물론이고, PNAS(2012)나 Am J Vet Res(2014)에는 단영회 11월 정기모임에서 주제발표를 하신 단국대 김현범 교수가 동물용 항생제 처리 뒤에 분자생물학적 적용을 통한 장내세균총의 변화에 대한 논문이 발표되어 있다.

증거 위주의 과학(Evidence-based Mevicine, EBM)이 대세를 형성해 가는 마당에 동물용 항균제 내성과 관련된 최신 서적을 제대로 탐독하면서 이해해 보지도 못했거나, 국내외서 개최되는 수준급 심포지엄(관련자료 1)을 참가해보지도 못한 체, 단순히 개인취향적 또는 경험과 체험만을 앞세워 동물용 항균제 내성의 심각성을 부각시켜 기술하려는 인사들은 통렬한 각성이 요망된다.

동물용 항균제를 오·남용하면 항균제 내성 유전자가 급속도로 확산되는 것은 재론할 여지가 없는 주지의 사실이라, 현재 동물에서 항균제의 신중사용(Responsible Uses) 원칙의 준수가 강조되고 있다. 이러한 맥락에서 AGPs 사용의 일방적인 금지를 반대하던 미국 FDA CVM에서도 2016년 상반기 이후에는 인수공용 항생물질은 사료첨가를 완전히 금지시키겠다고 공표하고 있고, 일본에서도 국가는 공식적으로 공표하고 있지 않지만, 사료공장에서 자체적으로 인수공용 항생물질은 사용을 자제하고, 동물전용 항생물질 위주로 사용하는 추세를 나타내면서(FAMIC,2014; JVPA,2013), 인수공용 항생물질의 사용량이 급속히 감소되는 동향을 나타내고 있다.

수십억 내지는 수백억만의 일밖에 안 되는 동물용 항균제 내성위험도를 가지고 동물용 항균제는 무조건 사용을 금지시키고, 이를 소위 천연물질로 된 대체물질로 전환해야 한다고 주장하는 동물약품업체와 보조사료업계 일부 인사들과 동조 수의사들은 한번쯤 미국과 일본정부 및 수의사단체들은 왜 우리와는 다른 사고방식으로 자국민의 건강 확보에 혼신의 힘을 기울일까 심사숙고해보면서 자신들의 입을 신중하게 단속하면서, 글로 나타내는 판단력과 추진력(민첩함)을 발휘해야 한다.

따라서 본고에서도 계속해서 본 주제와 관련된 최신 동향을 정리해서 제공함으로써 독자들의 이해를 돕고자 한다.

<관련자료 1> 2014년 11월 13~14일 제주 신라호텔에서 개최된 추계 감염학회. 대한화학요법학회 공동 심포지엄 참가. 차세대 대용량 유전자염기서열분석(NGS)과 관련해서 현재 수의분야에서는 1세대 기술에 머물고 있는 반면에, 의료계에서는 3세대 NGS기술을 사용하고 있어 수준차이를 실감케 하고 있다.

1. 동물용 항생제와 생균제의 내성 유전자 전파와 안전성 확보

1) 동물용 항생제의 내성전파

박테리아와 곰팡이 그리고 바다의 해조류는 끝이 없는 화학무기 싸움에서 우위를 점하기 위해 수억 년 동안 싸우고 있다. 생존을 위한 투쟁을 하며 자기방어를 위해 천연 항생제를 만드는 동시에, 자기 자신과 적들의 항생물질에 대응할 수 있는 유전자를 진화시켰다.

그 결과 가장 진화한 두 부류의 유전자가 미생물 안에 나타났다. 고대부터 내성이 존재하긴 했지만, 우리가 더욱 악화시키고 있기 때문이다. 심지어 우리가 얼마나 많은 수의 내성 유전자를 증식시켰는지조차 알지 못한다. 단지 상당히 많은 수라는 것만 알 뿐이다. 해안에서 멀리 떨어진 바다에서 발견된, 우리가 버린 폐기물에서 살고 있는 생명체 및 축산에서의 무항생제 사용 역시 내성 유전자의 발견으로 내성이 확산되었다는 것을 보여준다.

이렇듯 우리는 우리가 살고 있는 모든 곳에 내성 유전자가 확산되고 있다는 것을 입증하는 흔적을 남기고 있다. 고대 자연에서 내성이 발견되었다는 것에서 알 수 있는 또 다른 문제는 내성 문제에 대한 쉬운 해결책이 없다는 것이고, 이것은 현재뿐만 아니라 미래에도 계속될 것으로 예상하고 있다.

항생제를 투여했을 때, 유전자 변형이 생긴 일부 미생물이 내성을 가지게 되는 반면, 저항이 약한 미생물은 죽게 되고, 그 결과 인체나 축체에 항생제 내성이 생긴다는 것을 우리는 잘 알고 있다. 내성이 생긴 종은 항생제 치료에 따른 영향을 덜 받아 더 많은 수로 증식하고, 농장에서도 같은 상황이 발생한다.

항생제 남용을 줄이기 위해 우리나라는 EU에 이어서 세계 2번째로 2011년 7월부터 고기, 우유, 치즈, 계란 등 우리가 먹는 음식을 제공하는 가축배합사료를 통해 공급되는 항생제(AGPs)를 금지시키고 있다. 이제 남은 것은 축주들이 항생제를 자기농장에서 자가사용하는 관행을 금지시키기 위해, 시간이 지날수록 점점 더 엄격한 요구사항이 시행되도록 해야 하나, 이 부분은 양축농가들의 반발로 현재는 시행할 엄두도 내지 못하고 있다. 소비자 입장에서는 마트에서 판매되는 고기, 계란, 우유, 생선 등의 가격이 다소 상승할 수 있다.

2013년 말, 미국의 식품의약국(FDA CVM)은 동물에서 인간으로 항생제 내성 박테리아가 이동하는 것을 막을 뿐만 아니라, 우리가 먹는 음식과 마시는 물에 남아 있는 항생제 잔류를 줄이는 부수적인 이점까지 있는 첫 번째 조치를 취할 것이라고 발표했다. 올바른 길로 향하는 중요한 움직임이었지만, 생산자가 ‘병을 치료한다’는 명목하에 가축에게 유사한 양의 항생제를 사용하는 것을 막을 수 있는 방법이 없었기 때문에, 우리는 반드시 식품의약국(그리고 업계)에 압력을 가해야만 한다고 주장하는 의료계 측의 우려를 의식해, FDA CVM은 2016년 7월 이후부터는 티아물린을 비롯한 동물전용 항균제를 제외하고는 린코마이신을 비롯한 인수공용 항생제는 모두 사료에 첨가하여 사용하는 것을 금지시키겠다고 공표하고 있다.

이제는 국내에서도 인수공용 항생제 판매회사들은 <관련자료 2>에서 보는 바와 같이 인수공용 항생제가 장관 및 분변 내 세균총에 미치는 영향과 관련된 과학적 증거자료를 제시하는 것이 너무도 당연하다는 것을 자각해야 한다. 또한, 원조사 원료를 판매하다가 복제품 원료로 전환해서 판매하는 회사들은 Drug Master Files(DMF)의 증거자료를 제시하면서 당당하게 영업행위를 하는 것이 바람직하다고 할 수 있다.

<관련자료 2> PNAS(2012) 발표자료. 이 자료에서 보듯이 현재 선진국에서는 분자생물학적 기법을 활용해 사료 내 항생제 첨가가 장내 및 분변 세균총의 변화를 파악해 해석하고, 고찰하는 양상을 나타내고 있다. 전통적인 배양방법으로는 파악할 수 없었던 세균총까지도 지금은 분자생물학 관련분야 학문과 기술(Next-generation Sequencing, NGS)의 발전으로 알아내고 분석하는 것이 가능해져, 새로운 패러다임적인 시각을 적용해야 하는 시대에 살고 있다는 것을 관련업계 종사자들은 분명하게 알아야 한다.   

2) 동물용 생균제의 안전성과 내성전파

생균제(Probiotics)에 속하는 균주의 종류가 다양하고 균주의 종이나 계통에 따라서 작용기전이 다른 것으로 알려져 있다.

현재까지 통용되고 있는 기전은 첫째, 투여된 생균제가 장내에서 군락화해서 병원균의 활성과 성장, 장상피세포와의 접촉 등을 방해하는 것이며 둘째, 장상피세포나 점막 면역세포와의 관계를 통해서 숙주의 면역기능을 조절하거나 항진하고 장벽기능(Barrier function)을 강화시키는 것이다. 이러한 사실은 생균제의 균주 자체가 장상피세포나 면역세포의 수용체를 통해 인식되거나, 균주에서 분비된 효소나 단백질들을 통해서 세포 신호전달 과정을 변화시키는 것이 알려짐으로써 확인되었다.

① 안전성

최근 생균제로 사용되고 있는 Bacillus와 Enterococcus 일부 균주의 안전성 문제가 제기되고 있다. 47개 Bacillus 임상분리 균주의 인체Hep-2와 Caco-2 세포에 대한 부착·침투능력과 세포독성을 조사한 결과, B. subtilis, B. pumilus, B. cereus 및 B. licheniformis 등 38균종은 두상피 세포에 세포독성을 나타냈고, 모든 분리균종은 두 세포에 부착능력이 있으며, B. coagulans를 제외한 모든 균종은 상피세포에 침투하였다.

그러나 B. cereus는 모든 균주가 침투 또는 세포독성이 있는 것은 아니었다. 장독소 유전자는 B. cereus, B. thuringiensis, B. circulans및 B. sphaericus균주에서 발견되었고, B. subtilis는 한 균주에서만 발견되었다. 일부 B. cereus균주는 장독소 유전자가 없었고, B. cereus 세 제품은 장독소 유전자가 있으며 독소, 용혈소 및 lecithinase를 생산하였지만, 병독성 인자의 확인과 작용기전의 정확한 이해는 불가능하였다.

② 항균제 내성 유전자의 전파

생균을 사용할 때에는 약제내성 유전자의 전달 및 확산이 문제된다. 특히 사료용 생균제는 인체에 전달될 수 있는 약제내성 유전자의 저장소가 될 수 있으며, 그 유전자가 동물 병원균에 전달되고 다시 식품을 통해서 인체에 감염될 수 있다.

결국, 분변으로 환경에 배출되어 축적되거나 선택 압력 없이 생존할 수 있는 약제내성 유전자로 되는 것이다. 또한, 우리나라 농장과 TMR사료에서 사용되고 있는 발효사료용 생균제는 동물용의약품으로 승인된 생균제에 비해 관리가 취약해, 공통내성현상으로 인해 항생제 내성균 전파에 노출될 가능성이 높을 수 있어 주위가 요망되고 있다.

사람이나 돼지와 같이 후장 발효 동물에서 생균이나 세균포자는 위·장관 내에서 생물막을 형성한 다른 미생물집단과 상호작용을 한다. 이와 같은 환경에서 각종 항생제에 노출되면 내성균이 출현하고, 그 내성균과 유전자 교환이 일어날 수 있다. 따라서 인체·동물용 사료의 안전성을 위해서 각 생균제 균주는 항생제 내성 양상을 명확하게 밝혀야 하며, 이 내성이 전달되지 않도록 강력한 규제가 만들어져야 하나,현재는 이와는 반대로 사료관리법 보조사료 항목을 보면 항균제 내성 유전자가 더 확산되는 않는 것이 이상할 정도이다.

EU에서는 동물영양과학위원회(SCAN)가 장독소 유전자, 세포독성, 획득 항생제 내성 표식 등 동물용으로 안전하다는 위해 평가가 이루어져야 EFSA의 허가를 받을 수 있다. 미국도 FDA CVM에서 GRAS항목으로 동물용 생균제로 사용되는 균주를 지정하여 엄격하게 관리하고 있으며, 일본도 생균제 성분에 대한 엄격한 심사규정을 통해 사용케 하는 정책을 유지하고 있다.

이에 비해서 우리나라는 현재 생균제를 동물용의약품과 보조사료로 이원화해서 관리하는 정책을 유지해 많은 문제점을 노출시키고 있다.따라서 <관련자료 3>에서 보는 바와 같이 자신들이 판매하는 생균제 성분이 동물용 항균제 내성 유전자를 전파시키지 않았다는 시험증거자료를 HACCP 차원에서 필수적으로 제출하도록 의무화하는 것을 법으로 확정해야 한다.

<관련자료 3> 생균제의 내성전파 여부 확인 시험자료. 2014년 Veterinary Microbiology에 발표된 도요세린 생균제 시험자료에서 보는 바와 같이 생균제에도 공통내성(Co-selection) 현상으로 인해 항생제 내성균 유전자의 전파가 가능하다는 것이 이미 과학적으로 증명되고 있기 때문에, EFSA가 인정해 주고 있는 도요세린 생균제와 같이 TC나 클로람페니콜계 항생제 내성균 유전자가 전이되지 않았다는 것을 과학적으로 증명해 줄 수 있는 시험자료를 생균제 판매회사들은 공개적으로 제시하면서 영업행위를 해야 한다.

2. 생물정보학(Bioinformaics)의 활용을 통한 사물현상의 해석

현재는 기존에 생산성 향상을 목표로 해서 얻어진 동물실험이나 실험실 내 자료를 지금까지의 관행에 준한 재래적인 방법만을 가지고는 사물의 현상을 제대로 파악하는 것이 어려워지는 것은 물론, 수준급의 학술논문지를 활용하는 것도 어려움을 겪을 수밖에 없는 시대를 맞이하고 있다. 분자생물학과 관련된 분야의 전문지식을 습득해서 이해하지 못하면 그만큼 시대에 뒤떨어진 사람으로 전락하는 것은 시간문제라는 뜻도 된다.

날로 진화를 거듭해서 발전하고 있는 분자세포 생물학(Molecular cell biology)과 유전자학을 활용할 수 있는 덕택에 현재 우리는 거의 모든 인간과 가축 병원균의 유전자 서열을 판독해 가는 과정에 이르고 있다. 마치 보물이 묻혀 있는 곳을 안내하는 지도처럼, 각각의 유기체에서 어떤 유전자가 발견되었는가와 유기체가 만들 수 있는 생산물의 잠재적인 구조를 알고 있다. 이 방법을 활용하면 특정 균의 고유한 유전자도 찾을 수 있고, 특정 효소 억제제를 찾아 ‘맞춤형’ 항생제를 만들 수 있게 될 것이다.

그렇다면 생물정보학(Bioinformatics, 혹은 바이오정보학)란 무엇인가? 그 전에 ‘정보학(Informatics)’에 대해 생각해 보자. 정보학이란 정보기술(information technology)과 다소 비슷하게 사용되는 용어로, 컴퓨터를 이용한 정보조직 시스템 및 정보의 발생, 전달, 수집, 축적,처리 등과 관련된 이론과 실제 운용에 관한 학문이다.

생물정보학(Bioinformatics)은 정보학(Informatics)의 한 응용 분야로 그 응용 대상이 생물학분야이다. 생물정보학을 정의하면, 생물학적 데이터를 얻고(Acquisition), 이를 바탕으로 데이터를 관리(Management)하며, 분석(Analysis)하는 정보학(학문 측면), 또는 정보기술(응용 측면)로, 생물학적인 문제들에 대한 답을 구하는 데 사용된다. 생물학적 정보를 처리, 가공하여 유용한 정보를 얻어내는 것이 생물정보학이다.

생물정보학은 기초생물학, 의학응용생물학 분야에 있어서 필수적인 연구 수단이 되어가고 있으며, 생물정보학의 연구 성과는 점차 관련학문과 산업에 직접적으로 기여하고 있다. 생물정보학은 미래산업이라 평가받고 있는 바이오산업의 핵심 요소가 될 것으로 전망되고 있다.

맺으며

<관련자료 4, 5>에서 보는 바와 같이 현대는 가축의 건강이 확보되어야 사람의 건강도 확보된다는 One Health 시대라, 가축에서의 항생제 사용에 따른 우려가 날로 증대되는 것은 피할 수 없는 엄연한 사실이다. 동물용 항생제의 신중사용은 이미 세계적 대세라 오·남용은 절대 허용되어서는 안 되는 철칙이라는 것에는 이의가 없다.

그러나 현재와 같이 항생제 내성과 관련해서 수준급의 전문서적을 읽고, 이해할 만한 자질을 갖추지도 못하며, 국제적인 동향도 제대로 파악하지도 못하는 상태에서 군중심리에만 영합하는 발언과 증거제시를 하려는 행위는 국익에도 결코 도움이 되지 않는다는 사실을 관련업계 종사자들은 분명히 알고 자신이 하수로 전락하는 일이 없도록 균형잡힌 행동을 해야 한다는 것을 강조하면서 본고를 마친다.

<관련자료 4> 원 헬스 개념 소개. 현재 전 세계적으로 가축의 건강과 사람의 건강이 하나로 직결된다는 원 헬스 개념이 제창되고 있고,국내에서도 수의학회 등을 통해 원 헬스 관련 움직임이 추진되고 있다.

<관련자료 5> 2014년에 발간된 신간서적. 일본 약업신문출판사(www.iyaku-j.com)에서 발간하는 화학요법의 영역 2014년 임시 증간호와 CRC Press에서 2014년에 발간한 QS와 Q관련 신간서적을 현재 국내에서 발간된 서적들의 수준과 비교하면 왜 일본이 19명 이상의 노벨상 수상자를 배출하는지를 체감할 수 있다. 국내 관련업계 종사자들도 스마트폰에만 의존하는 수그려족이 될 것이 아니라 이러한 수준급의 서적의 내용을 전달하거나 전달받을 수 있도록 평생공부를 체질화하도록 노력을 기울여야 한다.