동물용 항균제 PK/PD이론의 응용과 한계 <PART 3> 

전 식약처 국가항생제내성안전관리사업 전문위원

이인호

들어가며

미국과 일본 프로야구를 보면 특급 내야수들은 바운드 맞추기가 어려운 까다로운 공을 오랫동안 훈련을 통해 습득한 감각과 기술을 통해 마치 쉬운 바운드의 공처럼 가볍게 처리해 상대 타자를 아웃시키는 것을 볼 수 있다. 

이러한 논리는 국내 대학의 강의실과 축산수의현장에서도 적용되어야 하나, 실상은 그러하지 못해 우리가 전문가라고 인정받는 분들로부터 제공받는 암묵지 지식(Tacit kniwledge)과 정보는 영국 케임브리지대학을 비롯한 유명 사립대학과 Trends in Microbiology를 비롯한 저명 학술논문지에 발표되는 내용과는 너무도 거리가 먼 시대에 뒤떨어진 내용이 많아 문제점으로 지적되고 있다.

Science나 Nature지 또는 미국국립과학연보(PNAS)를 비롯한 고도의 학술논문 문서해독 능력을 갖춘 교육받은 사람이나, 자기 힘과 능력으로 선진국가에서 발표되는 새로운 지식을 습득하고, 이해할 수 있는 사람들이 축산농가나 축산관련업체 종사자들의 자질향상을 위해 선진국형 지식과 정보를 끊임없이 자국어로 제공하면서 관련분야의 이해를 높여가도록 하는 것이 이상적이라고 할 수 있다. 

일본의 과학사료협회에서 발간하는 『월간 과학사료』나 원료교수가 『臨床獸醫』지에 매달 해외 학술논문지나 정보지의 내용을 자국어로 요약해서 번역·소개하여 자국민의 수준향상에 기여하는 것을 보면 우리나라 전문가집단에도 시사하는 바가 크다고 할 수 있다.

본 주제와 관련된 임상학적 내성한계치(Breakpoint, BP) 내용과 관련해서도 선진국가에서는 이론논리뿐만 아니라 실제 응용 면에 있어서도 상당한 진전이 이루어지고 있음을 발간 교재와 학술논문지를 통해서 확인할 수 있다(관련자료 1). 이에 비해서, 국내 실정은 이미 선진국가에서는, 심지어 중고이론논리에 해당되는 것도 마치 처음 들어보는 최신 이론논리인 것처럼 들리는 경우도 있는, 후진국가의 상태를 면치 못하는 경우도 있다는 사실에 대해서 통렬한 각성이 수반되어야 하는 상태를 면치 못하고 있다고 해도 과언이 아니다. 

이미 선진 축산국가에서는 바이오필름(Biofilm) 형성이 항균제 치료 실패나 PK/PD지표에도 영향을 미친다는 것이 과학적으로 증명되고 있어, 이와 관련된 연구도 분자생물학적 수준에서 진행되고 있다(관련자료 2). 이를 위한 분석 기술도 발전해 새로운 분석방법과 기술이 개발되고 있는 것을 확인할 수 있으며, 일본의 경우에는 바이오필름연구회가 조직되어 매년 전국적인 심포지엄을 벌써 27회나 진행해 우리와 격세지감의 차이를 나타내고 있다. 

동물용 항균제내성과 관련된 수준도 마찬가지라고 할 수 있다. 올해도 일본수의생명대학에서 열리는 41회 심포지엄에서 게놈 수준차원에서 항균제 내성문제를 접근할 정도의 주제를 다루는 수준에 이르고 있는 것을 현장에서 직접 확인할 수 있었으나, 우리는 아직도 【환경전체 중의 항균제 내성】을 나타내는 Antibiotic Resistome라는 용어에 대한 설명조차 하는 것을 찾아볼 수 없는 한심한 수준에 머물고 있다.

본지를 통해 이미 소개된 바 있는 MLS 내성논리도 이제야 모 업체에서 처음으로 자사의 팸플릿에 처음으로 적용하는 것을 보면 동물약품업체들의 수의약리학에 대한 이해수준을 가늠케 하고 있다. 따라서 본 고에서는 계속해서 본 주제와 관련된 내용을 기술함으로써 독자들의 이해를 돕고자 한다.

<관련자료 1> 미생물학적 내성한계치와 임상학적 내성한계치의 차이. 2013년 12월에 일본 농림수산성 소비·안전국 축수산안전관리과에 의해서 작성된 이 자료는 내성한계치(BP)의 차이를 매우 분명하게 잘 설명해 주고 있다. 일본은 임상학적 내성한계치 적용을 위한 연구에 박차를 가하고 있는 것이 日本化學療法學會誌를 통해 확인되고 있다.

<관련자료 2> 바이오필름과 분자생물학적 접근 최근 연구동향. 2014년 Current Opinion in Microbiology 18:96-104에 발표된 총설논문은 바이오필름과 쿼럼센싱(QS)과 관련해서 선진국가 수준의 연구동향이 이런 것이란 걸 매우 잘 설명해 주는 자료라고 할 수 있다. 이러한 고도의 전문자료를 읽고 이해하는 것은 물론, 이를 쉽게 풀어서 축산, 수의관련업계 종사자들과 양축농가들에게 진실 알리기에 동참하지 못하는 분들은 전문가라는 명칭을 들을 자격이 없다고 해도 과언이 아니다.

1. 항균제의 체내동태와 항균제요법에 있어서 약물동태의 활용

1) 항균제의 체내 동태 

병원균의 증식부위에 대량증식이 일어나고, 그것이 전신반응으로서 확인되면 감염증으로 진단한다. 염증반응의 결과, 혈액이 세균증식부위에 모여들고, 백혈구가 병원균을 포식해서 생체를 방어한다. 

그러나 감염증식의 세력이 강하면 백혈구만으로는 방어하지 못하고, 감염증이 진행된다. 그때에 병원균의 증식을 저지해서 생체방어기능의 작용을 응원하는 것이 항균제이다.

항균제만큼 체내동태와 약효가 상관하는 약군은 없다. 항균제는 시험관 내에서는 높은 항균활성을 발휘해도, 투여돼서 충분한 농도로 세균증식부위에 분포되지 못하면 치료의 역할을 하지 못한다. 감염의 상태에 따라서는 세균증식부위에 분포되는 항균제가 되지 못하는 항균제가 있어, 병원균이나 증상에 따른 약제선택이 필요하다. 

균의 감수성 이외에도 항균효과를 높이는 한가지의 검토사항은 항균제의 조직이행성이다. 이것은 주지된 바와 같이 폐렴에는 폐조직으로의 이행률이 높은 티아물린 등을 비롯한 약물을 투여하는 것이 PK/PD지표를 고려해도 표적부위에서 효과가 있다.

따라서 약물요법의 선택이 필요한 경우, 효과적인 항균제요법 측면에서 고려해야 할 사항으로서 ① 치료효과 목표의 설정, ② 원인균의 동정 또는 추정, ③ 원인균의 약제감수성, ④ 항균제의 장기이행성, ⑤ 항균제의 용량 및 투여경로, ⑥ 선택된 항균제의 PK/PD가 열거되고 있다. 

2) 항균제요법에 있어서 약물동태의 활용 

항균제는 감염증치료의 전문가만 사용하는 것이 아니라, 오히려 비전문가들에 의해서 사용되는 일이 많다. 현재까지, 다종, 다양한 항균제가 개발되어 시판되고 있다. 

이러한 항균제 중에서 감염증치료의 비전문가가 약제감수성시험성적을 갖고 감염증 치료를 위해 적절한 항균제를 선택해서, 적절히 투여하는 것은 용이한 것이 아니다. 이러한 배경에서, 감염증치료를 위해 항균제를 누구라도 간단하게 정확하게 투여하도록 그 지침서인 항균약의 내성한계치가 작성, 제공되고 있다. 

약물요법으로 체내동태학(PK)과 약력학(PD)을 융합시킨 PK/PD모델 해석법이 도입되어 현재 사용되고 있다(관련자료 3). 이 이론에서는 약의 체내동태와 약리작용을 조합시켜 모델화해서 약효의 경시변화를 정량적으로 예측한다. 

항균제의 작용양식이나 기전에 의해서 항균제군의 여러 가지 수학모델이 개발되어, 시험관 내 시험이나 동물을 사용한 기초실험과 임상시험에 의해 검증돼, 각 항균제군에서 모델해석법이 확립되었다. 이러한 검토 중에서 항균제의 경우는 병원균의 MIC를 사용한 모델비의존형의 해석법이 적합하다는 것이 많은 연구에서 인식돼, 그 결과 1990년대에 항균제의 사용법이 크게 변하였다. 

동물모델에 의한 PK/PD의 광범위한 검토에 의해 항균제의 유효성과 관련되는 PK/PD지표가 밝혀지고, 항균제의 종류에 의해 목표로 하는 PK/PD지표의 목표(Target)치도 밝혀지고 있다. 항균제의 PK/PD의 이론에 의하면, 그 목표치에 기초해서 어떤 원인균의 MIC가 정해지면 사용하는 항균제의 적절한 용법·용량이 결정되고, 반대로 MIC가 높아지면 용법·용량을 변경함으로써 유효성이 확보되도록 하는 것의 고려이다.

따라서 CLSI에서는 어떠한 용법·용량에서도 내성한계치 MIC는 하나이지만, PK/PD내성한계치에서는 용법·용량에 따라서 유효성이 분지(分枝)되는 내성한계치 MIC는 변하게 된다. 항균제의 내성한계치는 본래 간략한 것이나, 용법·용량에 의해서 변하면 복잡하게 되어 그다지 좋아할 것으로는 생각되지 않는다. 그러나 통상투여량에 있어서 용법·용량이라고 하는 것은 PK/PD내성한계치를 하나로 하는 것도 가능하다. 

PK/PD내성한계치에서는 혈중농도를 기본으로 하고 있고 균종별, 감염증별로는 하지 않는 것이 특징이지만, 약제의 조직이행성이 나쁜 수막염, 전립선염, 안내염 등에서는 별도의 내성한계치가 필요하다. 

<관련자료 3> PK/PD모델과 임상학적 유효성. 정확한 PK/PD모델링을 위해서는 약물동태학적 정보를 포함하여 약물의 기전, 약효의 특성에 대한 종합적인 이해를 바탕으로 해야 한다. 이렇게 개발된 PK/PD모델은 임상적인 자료 및 지표의 정량화, 실제 실험을 통해 검증하기 어려운 가설의 검증, 기존 자료를 사용하여 새로운 환경에의 적용 시 예측을 가능하게 함으로써 신약개발 시에 장점으로 작용할 수 있다.

2. PK/PD내성한계치의 과제와 전망

부적절한 항균제 치료는 환축의 사망률을 증가시킨다. 또한, 부적절한 항균제 치료는 의료비용을 증가시킨다. 이와 더불어 항균제의 내성유도에도 관계된다. 

적절한 항균제의 사용에서 정확한 진단과 적절한 항균제의 선택에 더하여 항균제의 균에 대한 노출을 최적화하는 것이 환축에 대한 항균제 사용에서 더 주의를 기울일 수 있는 부분이며, 이를 위해서는 항균제 PK/PD에 대한 지식이 필요하다. 

또한, 항균제 내성을 억제하고, 독성을 최소화하는데도 이용할 수 있는 지식이 PK/PD이다. 항균제 PK/PD지표는 PK지표와 항균력지표의 결합을 통해 생성된 지표로 항균제의 효과를 예측하고, 약제 간 비교 등에 사용된다. 

① 세균학적, 임상적 효과

PK/PD내성한계치는 CLSI내성한계치와 같이 축종별로 설정되어 있지는 않다. 그러나 그 설정근거가 되는 PK/PD목표치는 균종(그람 양성, 음성, 혐기성, 호기성 등)에 의해서 또는 균의 생태(바이오필름 형성 시나 심재성 등), 환경(환축의 면역상태 등)에 의해서 달라질 가능성이 있다. 

또한, 복수의 원인균에 의한 감염증의 경우나 복수의 항균제를 병용투여한 경우에는 PK/PD 해석의 결과로서 복수의 목표달성률을 얻을 수 있지만, 그것을 어떻게 해석하는 것이 좋은지는 정해지고 있지 않다.

② 부작용회피

최적한 항균제 치료에서는 유용성뿐만 아니라, 안전성도 충분히 확보되어야 한다. 항균제의 부작용은 세균뿐만 아니라, 숙주(환축)에 대해서도 발현된다. 

그러나 항균제의 PK/PD는 세균에 집점을 맞추는 것이고, 현 단계에서는 약물농도와 항균작용과의 관계(유효성)에만 관한 이론이다. 그 외에도 숙주에 집점을 맞추어서 약물농도와 부작용응답성과의 관계(안전성)를 밝힐 필요가 있다. 

③ 내성균출현방지

항균제의 부적정한 사용은 세균을 내성화시켜, 유효한 항균제의 치료를 방해한다. 이외에도, 항균제의 치료를 최적화하기 위해서는 내성균의 출현을 방지하는 것이 중요시되고 있다.

지금까지 Mutant prevention oncentration(MPC)나 Mutant selection window(MSW)와 같은 개념이 제창되고 있지만, 아직은 내성균 출현방지에 관한 PK/PD지표나 목표치는 정해지고 있지 않다(관련자료 4).

전술한 항목 모두가 PK/PD이론에 기인하는 과제로서 여러 면에서의 검토가 필요하다. 금후는 치료효과를 위시하여, 부작용이나 내성균의 발현에 관해서 PK/PD이론이 보다 체계화되면 PK/PD내성한계치의 이론적 근거가 보다 견고해질 것으로 고려되고 있다. 

<관련자료 4> 돌연변이내성균 출현저지농도(MPC)와 MSW 도해. 이미 약리학분야에서는 MPC를 넘어서 최소 바이오필름제거농도(MBEC)의 단계에까지 이르고 있고, 수의분야에서의 적용도 활발히 진행되고 있으나, 아직도 QIA와 동물약품업체들의 수준은 후진성을 면치 못하고 있어 각성이 요망되고 있다.

3. 최적 투여량 결정을 위한 PK/PD의 적용

본 소제목과 관련해서 사람의료분야는 물론이고, 수의분야에서도 많은 학술논문이 국내외에서 발표되고 있고, 관련서적도 국내외에서 발간되어 과거에 비해서는 해석과 관련된 이해의 폭이 넓어지고 있다. 그러나 아직도 국내 일부 임상수의사들은 고도의 학술논문을 읽고 이해하지 못하거나, 최신의 과학적 논문증거자료를 접해볼 기회를 갖지 못해 Evidence-based Medicine(MBM)보다는 축적경험에 의한 수의의료를 실시하고 있는 것을 목격할 수 있다. 

이 부분과 관련해서는 지금까지도 일본의 학자들이나 NVAL 관계자들처럼 전술한 신종 용어와 관련된 최신 정보와 지식을 계속해서 전달하지 못하고 있는 학계나 QIA 관계자들의 책임이 매우 막중하다고 아니할 수 없다. 이러한 현상이 계속해서 지속되면 동물약품업계에서는 사대주의 현상이 날로 심화될 것이고, QIA 관계자들은 평생 일본 학자들이나 NVAL 관계자들에게 질적 수준면에서 종속되는 운명에서 크게 벗어나는 것이 어려운 지경에 이를 수도 있음을 분명하게 주지할 필요가 있다. 

맺으며

임상적으로 항균제의 효과를 고려시 한 가지 검토사항이 약동력학(PK/PD) 해석이다. 산업동물임상에서는 사람의료에서와 같이 비용측면 때문에, 치료약물모니터링(Therapeutic drug monitoring,TDM)을 실시하는데 많은 곤란이 따르기 때문에, 산업동물임상에 있어서 PK/PD의 검토와 적용은 그다지 현실적이지 못한 것으로 여기고 있는 것이 QIA 관계자들의 인식이다. 

그러나 일본의 사례에서 보듯이 국내 임상수의사들과 공인 병성감정기관 종사자들은 물론이고, 축산수의관련업계 종사자들도 MPC, MBEC, Antibiotic resistome, Co-selection을 비롯한 신종들에 한 개념을 새롭게 인식하는 것은 물론, 실제 임상현장에서도 반영하려고 노력하는 것이 산업동물임상의 발전에도 기여하는데 이바지하는 것으로 여겨지고 있다.

이미 사람의료분야에서는 일반화된 용어가 될 정도로 기본논리와 임상적용이 활발히 진행되고 있는 것이 확인되고 있고, 선진국가에서는 수의분야에서도 적용되고 있는 것이 여러 학술논문과 서적을 통해서 공식적으로 확인되고 있는 것을 볼 수 있다. 비록 국내 여건상 실제 시험을 통해서 새로운 사실을 밝혀내는 것은 부진하다 할지라도, 전문가라고 하는 인사들이 신종 수의학적 용어들에 대한 정보와 지식의 전달과 실제 적용에 대한 사례소개조차도 뒤처지는 것은 통렬한 각성이 요망되는 부분이라고 할 수 있다.

지금은 분명히 글로벌시대이자 무한경쟁시대이다. 선진국가에서는 매년 수준 높은 교재가 발간되고 있고, 수준 높은 학술논문지에서는 원저 및 우수한 총설논문(Review papers)이 발표되고 있음에도 불구하고, 국내 대학 강의실과 현장에서는 아직도 시대의 흐름을 제대로 반영하지 못하는 고전적인 내용만이 제공되어서야 어떻게 경쟁력확보를 위한 교두보가 마련될 수 있겠는가? 

QIA와 수의전문가들의 통렬한 묵상이 필요하다는 것을 강조 드리면서 본 고를 마친다.